Sie war eines von sechs Kindern und wuchs in tiefster Armut in einer kleinen, baufälligen Hütte auf. Eine Geburtsakte von Bessie Smith hat es nie gegeben. Deshalb wird jetzt, nach historischer Untersuchung, angenommen dass sie eigentlich zwei Jahre früher, im April 1892, geboren wurde. Ihr Vater, ein Prediger, starb kurz nach ihrer Geburt, ihre Mutter, als sie neun Jahre alt war. Diese Kindheit beschrieb sie in dem Stück Washwoman Blues. Um aus dem Elend zu fliehen, schloss sie sich einem Vaudevilletheater an und zog mit ihm durch das Land. Mit 17 Jahren schloss sie sich der Moses-Stokes-Show, wo auch schon ihr Bruder Clarence arbeitete, als Tänzerin an. Dort traf sie auch das erste Mal auf Ma Rainey, die sie unter ihre Fittiche nahm. 1913 trat sie in Atlanta in einem Theater auf, wo sie von dem Schauspieler Leigh Whipper wahrgenommen wurde. 1918 erhielt sie ein Engagement in Baltimore.

Im Zuge der Prohibition bekam Bessie reichlich zu tun und hatte viele Auftritte in zahlreichen Clubs, welche zumeist im Besitz von Gangstern waren, die mit illegalem Alkoholausschank Geld machten. Die Kehrseite war, dass sie auch mit dem Alkohol in Berührung kam und schließlich alkoholkrank wurde. Auch dies spiegelt sich in zahlreichen Liedern wie The gin house Blues, Me and my gin oder Gimme a pigfoot (and a bottle of beer) wider. Nachdem Bessie Ende der 20er schon Witwe war, lernte sie in Philadelphia Jack Gee, einen Nachtwächter, kennen. Bei ihrer ersten Verabredung kam es im Restaurant zu einer Schießerei, bei der Jack eine Schusswunde erhielt, der er fast erlag. Bessie besuchte ihn oft im Krankenhaus und schließlich heirateten sie 1923.

1923 machte sie auch ihre ersten Plattenaufnahmen Down hearted Blues. 1924 trat sie das erste Mal in Chicago auf, dem Blues-Zentrum dieser Zeit. Hier entstand auch ihre nächste Single Weeping willow Blues. In dieser Zeit arbeitete sie unter anderem auch mit Louis Armstrong zusammen. Als ab 1926 die Begeisterung für den Blues nachließ, war Bessie gezwungen, wieder auf Tour durch die Südstaaten zu gehen. Im März 1928 kam das Stück Empty bed Blues heraus. In diesem Stück gab es so viele anzügliche Bemerkungen über die Liebeskünste des Geliebten, die teilweise so direkt waren, dass man das Stück als pornographisch bezeichnen musste. Dies setzte sich in vielen Stücken fort, welche Ende der 20er Jahre entstanden .

Zu dieser Zeit begann auch schon der Abstieg. Zwar kam am 30. September 1929 noch das Stück Nobody knows you when you´re down and out, aber danach kam zwei Jahre lang nichts mehr. Anfang 1933 folgte noch ein Album mit einigen bemerkenswerten Stücken, aber ihr Stil war nicht mehr gefragt. Sie versuchte zwar, ihren Stil zu ändern, hatte damit aber keinen großen Erfolg.

Am 26. September 1937 fuhr sie gemeinsam mit ihrem Liebhaber Richard Morgan mit ihrem Wagen in Mississippi, als sie einen Lastwagen streiften und der Wagen sich überschlug. Es gibt verschiedene Schilderungen, auf welche Art, zu welchem Zeitpunkt und an welchem Ort sie verstarb. Klar scheint letztlich nur, dass sie nach dem Unfall verstarb. Besprochene und weder belegte noch klar widerlegte Möglichkeiten:

Die "Legende", dass Bessie Smith verblutete, da sie als Schwarze keinen Zugang zu einem Weißen-Krankenhaus bekam, gilt als umstritten. Diese Theorie geht auf ein Zeitungsinterview von Plattenproduzent John Hammond mit dem Magazin "Downbeat" zurück. Angeblich soll nach dem Unfall noch ihr linker Arm amputiert worden und sie einen Tag nach der Operation verstorben sein.[1]

Der tragische Tod bewog Edward Albee zu dem Einakter „The Death of Bessie Smith“, in dem die Variante vertreten wird, dass der sterbenden Sängerin der Zutritt zu einer Klinik für Weiße untersagt wurde. Die weiße Sängerin Janis Joplin (1943–1970), eine der größten Verehrerinnen von Bessie Smith, wollte eines Tages im Jahre 1970 ihr Grab besuchen und stellte dabei fest, dass ihr Idol anonym beerdigt worden ist. Daraufhin stiftete Janis spontan einen Grabstein, der die Inschrift trägt: „The Greatest Blues Singer In The World Will Never Stop Singing – Bessie Smith – 1894–1937“ („Die größte Blues-Sängerin der Welt wird niemals aufhören zu singen“). Leben und Tod von Bessie Smith sind auch Thema der Jazzoper "Cosmopolitan Greetings" von Allen Ginsberg (Libretto), George Gruntz (Jazz) und Rolf Liebermann (Zwölftonmusik), die 1988 in Hamburg uraufgeführt wurde.

Bessie Smith wurde 1980 in die Blues Hall of Fame, 1984 in die National Women's Hall of Fame aufgenommen; 1989 erhielt sie den Lifetime Achievement Award.

Rick Danko und Robbie Robertson von The Band veröffentlichen zusammen mit Bob Dylan auf der LP The Basement Tapes, aufgenommen 1967 im Keller des legendären Big Pink, einen Song namens „Bessie Smith“. Auch Norah Jones coverte diesen Song auf ihren Konzerten.