Betty Grable begann ihre Karriere auf Betreiben ihrer Mutter 1930, aber sie wurde lange Zeit nur für kleinere Rollen besetzt. Sie war eines der Goldwyn Girls und wirkte als Statistin in einigen Eddie Cantor-Filmen mit. Mitte des Jahrzehnts wechselte sie zu Paramount und heiratete den ehemaligen Kinderstar Jackie Coogan. Mit der Zeit bekam Grable etwas bessere Rollen, doch insgesamt verharrte ihre Karriere auf dem Niveau einer Nebendarstellerin.

Der Durchbruch gelang ihr jedoch erst nach 1940, als sie zu 20th Century Fox wechselte. Bereits ihr erster Film Down Argentine Way machte sie zu einer nationalen Berühmtheit. Besonders eines der Publicityphotos, das Grable als Pin-Up Girl leicht aufreizend über die rechte Schulter lächelnd zeigte, wurde millionenfach vervielfältigt. Grable stieg rasch zu einem der größten Stars des Studios auf und überholte in der Beliebtheit bald die bislang regierende Blondine Alice Faye. Von 1942 bis 1951 war Grable mit einer Unterbrechung unter den 10 kassenträchtigsten Kinostars des Landes, länger als jeder andere weibliche Star vor ihr. Vergleichbares sollte nach ihr nur noch Doris Day gelingen.

Während des 2. Weltkriegs spielte Grable häufig in aufwändigen Musicals mit, oft an der Seite von Carmen Miranda und John Payne. Die Titel sind beinahe eine Inhaltsangabe und Streifen wie Springtime in the Rockies, Moon over Miami oder Coney Island präsentierten Grable in leicht freizügigen Kostümen und mit mehr oder weniger eingängigen Songs. Sie wurde 1948 zur bestbezahlten Schauspielerin Hollywoods mit einem geschätzten Jahreseinkommen von 300.000 Dollar auf. 20th Century Fox ließ ihre Beine mit einer Million Dollar versichern, so dass sie neben dem Spitznamen "The Pin-Up Girl" nun auch mit "The Girl With the Million Dollar Legs" betitelt wurde.

Meist in Komödien eingesetzt, zeigte sie 1942 überraschendes dramatisches Talent in dem frühen Film-noir Streifen I Wake Up Screaming, der sie neben Victor Mature einsetzte.

Mit dem Beginn der 50er Jahre hatte Grable nicht nur mit ihrem Gewicht, sondern auch mit dem neuen Star des Studios, Marilyn Monroe, zu kämpfen. Beide traten nebeneinander in How to Marry a Millionaire auf. Kurz danach verließ Grable das Studio. Sie wirkte noch in einigen Streifen mit. Später begann sie eine sehr erfolgreiche Karriere als Nachtclubsängerin, oft an der Seite ihres letzten Ehemanns, dem Bandleader Harry James.

Grable war bekannt für ihren Humor, ihre freundliche Art und eine gehörige Portion Selbstironie. Da sie selbst eine wenig angenehme Kindheit verbracht hatte, war sie stets bemüht, ihren eigenen Kindern eine aufmerksame Mutter zu sein.