Bill Broonzy war eines von 17 Kindern seiner Eltern Frank und Mittie Broonzy. Den größten Teil seiner Kindheit soll er in Arkansas verbracht haben, wo er bereits durch seinen Onkel Jerry Belcher das Fiedelspiel erlernte und in bescheidenem Maße auch auftrat. Seine Wehrpflicht leistete er während des Ersten Weltkriegs in Europa ab. Anschließend verdingte er sich als Feldarbeiter. 1920 ging Big Bill Broonzy nach Chicago, wo ihm Papa Charlie Jackson das Gitarrespielen beibrachte. 1927 machte er erste Aufnahmen für Paramount. Unter den Liedern, bei denen er sich selbst begleitete, war auch der Song „Big Billy Blues“, von dem künftig sein Bühnenname abgeleitet wurde. Broonzy konnte von seiner Musik zunächst nicht leben und ging bis in die 1950er Jahre noch anderen Berufen nach.

Nach 1930 nahm er mit Georgia Tom (eigentlich: Thomas Andrew Dorsey) am Klavier und Frank Basswell unter dem Gruppennamen „Famous Hokum Boys“ verschiedene Platten auf. Um 1936 begann er, mit einer kleinen Band aufzutreten, mit Schlagzeug und Bass, gelegentlich ergänzt um Mundharmonika, Piano oder Blasinstrumente. Die Aufnahmen aus dieser Zeit firmieren unter dem Namen Big Bill and his Chicago Five. In der Fachliteratur (z. B. bei Dicaire, siehe Bibliografie) gibt es Hinweise, dass Broonzy möglicherweise das Powertrio in die populäre Musik eingeführt hat – ein Konzept, das später Musiker und Bands wie Jimi Hendrix, ZZ Top und Cream in der Rockmusik erfolgreich machten.

In den 1930ern war Broonzy u. a. mit Memphis Minnie unterwegs. Nach dem Tod von Robert Johnson wurde Broonzy an dessen Stelle für die New Yorker Show From Spiritual To Swing engagiert und wurde auch vom weißen Publikum begeistert aufgenommen. In den 1950ern war er mehrfach erfolgreich in Europa auf Tour. Er machte Aufnahmen u. a. mit Pete Seeger, Sonny Terry, Brownie McGhee und Leadbelly und wurde 1953 letztlich Berufsmusiker.

1957 erkrankte Big Bill Broonzy an Kehlkopfkrebs und starb daran ein Jahr später. Er wurde in Chicago beigesetzt.

Obwohl Big Bill Broonzy nie einem breiten Publikum bekannt wurde, hatte er einen nicht unwesentlichen Einfluss auf Bluesgrößen wie Muddy Waters und Memphis Slim. Er war ein ausgezeichneter Gitarrespieler und hat über 350 Stücke komponiert.