Kevin Rowland (Gesang, Gitarre) und Kevin "Al" Archer (Gesang, Gitarre) gründeten die Band 1978 in Birmingham. Die Band ist nach dem Medikament Dextromethorphan benannt, einem in der damaligen Szene beliebten Aufputschmittel.

In der ursprünglichen Besetzung mit "Big" Jim Paterson (Posaune), Geoff "JB" Blythe (Saxofon), Steve "Babyface" Spooner (Altsaxofon), Pete Saunders (Keyboard), Pete Williams (Bass) und Bobby "Jnr" Ward (Schlagzeug) nahm die Band 1979 ihre erste Single Dance Stance auf. Während dieses Stück nur Platz 40 in den britischen Charts erreichte, wurde die zweite Single Geno, ein Song über Geno Washington, 1980 eine Nummer 1. An der Aufnahme wirkten die neuen Bandmitglieder Andy Leek (Keyboard) und Andy "Stoker" Growcott (Schlagzeug) mit.

Das erste Album Searching for the Young Soul Rebels war 1980 ein großer Erfolg – die Band hatte die Aufnahmen kurzerhand gestohlen, um bessere finanzielle Bedingungen durchzusetzen. Nachdem die nächste Single There There My Dear wieder ein Hit wurde, setzte Rowland das Stück Keep It, Part Two für die folgende Single durch, die dann floppte. Daraufhin verließen die meisten Musiker die Band, da sie auch sonst Schwierigkeiten mit Rowlands selbstherrlicher Art hatten. Archer gründete The Blue Ox Babes, und Blythe, Spooner, Williams, Stoker und Mick Talbot (ex-Merton Parkas, der erst kürzlich dazu gestoßen war) gründeten The Bureau.

Paterson blieb bei Rowland, neu hinzu kamen Billy Adams (Gitarre, Banjo), Seb Shelton (Schlagzeug, zuvor Secret Affair), Micky Billingham (Keyboard), Brian Maurice (Altsaxofon), Paul Speare (Tenorsaxofon) und Steve Wynne (Bass). Sie brachten 1981 die Singles Plan B, Show Me und Liars A to E heraus, die alle wenig erfolgreich waren.

Rowland stellte danach die Streichergruppe "The Emerald Express" ein, bestehend aus Helen O'Hara (von Archers neuer Gruppe, den Blue Ox Babes), Steve Brennan und Roger MacDuff. Mit dem neuen Bassisten Giorgio Kilkenny nahmen die Dexys 1982 Too-Rye-Ay auf, eine Mischung aus keltischem Folk und Soul. Der starke Einfluss Van Morrisons auf Dexys Midnight Runners wurde auf diesem Album deutlich hörbar. Die erste Auskopplung The Celtic Soul Brothers war ein mäßiger Erfolg, aber das folgende Come on Eileen wurde Nummer 1 sowohl in Großbritannien als auch in Amerika. Mit den nächsten Singles Jackie Wilson Said (I'm In Heaven When You Smile), der Coverversion eines Van Morrison-Stücks, und Let's Get This Straight (From The Start) blieb die Gruppe weiter auf der Erfolgswelle.

Da sich die Bläser durch die Streicher benachteiligt fühlten, verließen Paterson, Speare und Maurice die Band und gründeten The TKO Horns. Johnny Edwards ersetzte Kilkenny am Bass, und Billingham ging zu General Public. Bis 1983 waren Dexys auf Tour, um dann eine zweijährige Pause einzulegen.

1985 brachte die Band ein neues Album auf den Markt, Don't Stand Me Down. Die Besetzung war jetzt Rowland, Adams, O'Hara und Nicky Gatfield, zusammen mit wechselnden Gastmusikern, darunter Vincent Crane (ex-Atomic Rooster), Julian Littman und Tim Dancy (der bei Al Green das Schlagzeug gespielt hatte). Zunächst wollte Rowland keine Single auskoppeln; als dies schließlich doch geschah, war es zu spät, das Album floppte.

Nach einem letzten kleineren Hit mit Because of You lösten sich Dexys Midnight Runners im Jahr danach auf. Rowland begann eine wenig beachtete Solokarriere. In den 1990er Jahren plante er mit Big Jim Paterson eine Wiederbelebung der Band, doch mehr als ein Fernsehauftritt 1993 kam vorerst nicht zustande.

Im April 2003 wurden die Dexys von Rowland zu einer Tour wieder zusammengestellt. Die Band konnte im September 2003 eine viel beachtete „Größte Hits“-Platte Let's Make This Precious auf den Markt bringen.

In der BBC teilte Rowland in einem Interview im Juni 2005 mit, dass die Gruppe Dexys Midnight Runners sich wieder im Studio zu Aufnahmen eines neuen Albums zusammengefunden haben.