Pessoa war erst fünf Jahre alt, als sein Vater an Schwindsucht starb. Die Mutter heiratete erneut, als er sieben Jahre alt war, ein "Schritt, der für Pessoa möglicherweise einen Verlust gleichkam".[1] Pessoa verbrachte auf Grund der Heirat einen Großteil seiner Jugend in Durban/Südafrika, wo sein Stiefvater portugiesischer Konsul war. Dort kam er mit der englischen Kultur in Kontakt. 1905 kehrte er in seine Heimatstadt zurück, studierte Literatur an der Universität Lissabon und arbeitete bis zu seinem Tod unscheinbar als Handelskorrespondent.

Zunächst schrieb er Gedichte in englischer Sprache und übersetzte englische Gedichte ins Portugiesische. Es folgten Gedichte in portugiesischer Sprache in mehreren Zeitschriften. Schließlich gründete Pessoa (mit Mário de Sá-Carneiro) selbst die Zeitschrift Orpheu.

Das Livro do desassossego (dt. Buch der Unruhe) gilt als sein wichtigstes Werk. Es ist in der Literatur des frühen 20. Jahrhunderts mit seiner collagenartigen, Assoziationsketten folgenden Stilistik einzigartig. Überdies ist es in seinem implizit nihilistisch/existentiellen Ton nur noch den Werken eines anderen zeitgenössischen Verfassers philosophischer Literatur vergleichbar: denjenigen Friedrich Nietzsches. Pessoa wurde zu Lebzeiten nur von wenigen Freunden als Dichter geschätzt und anerkannt. Die meisten seiner Manuskripte landeten unveröffentlicht in einer Truhe. Als er starb, umfasste sein Werk über 24.000 Fragmente. Neben Prosa und Dichtungen gehören dramatische Skizzen sowie politische und soziologische Schriften zu einem epochalen Nachlass, der immer noch nicht vollständig redigiert und veröffentlicht ist.

Pessoa war mit Aleister Crowley befreundet und verfasste unter diesem Eindruck eine Anzahl politischer und esoterischer Schriften, die ihn als radikal antidemokratischen Denker mit stark messianistischen Zügen ausweisen.

Der einsame, in sich selbst gefangene Pessoa, für den seine Heteronyme stellvertretend für nicht vorhandene Kontakte im wirklichen Leben stehen, hatte bereits frühzeitig schwere psychische Probleme und verfiel immer öfter selbstzerstörerischem Alkoholismus. Er starb im November 1935 in Lissabon an den Folgen einer Leberzirrhose. Seit 1985 befinden sich seine Gebeine im portugiesischen Nationalheiligtum, dem Hieronymus-Kloster in Belém.

Pessoa ist heutzutage für viele portugiesische Literaten zur Vaterfigur geworden. Der Nobelpreisträger José Saramago widmet sich dem Autor in seinem Roman O Ano da Morte de Ricardo Reis (dt. Das Todesjahr des Ricardo Reis). In deutscher Sprache haben der schweizerische Ammann Verlag, der Fischer Taschenbuch Verlag und der Verlag Klaus Wagenbach Bücher von Pessoa herausgebracht. 1992 wurde an sein Lebenswerk anknüpfend die Universität Fernando Pessoa gegründet; 1996 erschien als erste deutschsprachige Pessoa-Biografie eine Übersetzung von Ángel Crespos La vida plural de Fernando Pessoa.