Busoni, der Sohn eines italienischen Klarinettenvirtuosen und einer deutschen Pianistin war und so zweisprachig aufwuchs, gab mit 10 Jahren sein Debüt als Pianist, Komponist und Improvisator in Wien. 1881 wurde er im Alter von 15 Jahren Mitglied der Accademia Filarmonica in Bologna. Seit 1886 unterrichtete er in Leipzig, seit 1888 war er Klavierlehrer am Konservatorium in Helsinki, danach in Moskau (1890 bis 1891) und Boston (1891 bis 1894). 1894 ließ er sich endgültig in Berlin nieder, während des ersten Weltkrieges lebte er im Exil in Zürich. Von 1920 bis zu seinem Tod unterrichtete er an der Berliner Akademie der Künste eine Meisterklasse in Komposition. Bis zu seinem Tode wohnte Busoni in Berlin-Schöneberg am Viktoria-Luise-Platz 11, wo eine Gedenktafel an ihn erinnert. Sein Grab, welches Georg Kolbe (1877-1947) gestaltete, befindet sich auf dem Friedhof in der Stubenrauchstraße in Berlin-Friedenau.

Er gab die gesamten Klavierwerke von beispielsweise Johann Sebastian Bach und Franz Liszt heraus; als Dirigent lag ihm zeitgenössische Musik am Herzen.

Sein erstmals 1907 erschienenes Buch Entwurf einer neuen Ästhetik der Tonkunst nimmt Überlegungen zu neuen Tonskalen, Sechsteltonsystemen und sogar erste Ahnungen der Möglichkeiten elektrisch erzeugter Klänge vorweg. Die Veröffentlichung der überarbeiteten Fassung im Jahr 1916 löste heftige Kontroversen aus. Von konservativer Seite antwortete Hans Pfitzner 1917 mit seiner Schrift Futuristengefahr.

Thematisch-chronologisch geordnet wurden die Werke Ferruccio Busonis von Jürgen Kindermann. Er fasste sie im sogenannten Kindermannverzeichnis bzw. Busoni-Verzeichnis zusammen.

Zu seinen Schülern gehören: