Frescobaldi gilt zusammen mit Sweelinck als der einflussreichste Komponist für Tasteninstrumente der ersten Hälfte des 17. Jahrhunderts. Er wuchs in Ferrara auf, wurde von Luzzasco Luzzaschi unterrichtet, und erstaunte seine Mitbürger schon im Alter von 17 Jahren durch sein hervorragendes Orgelspiel. 1607 wurde er in Rom als Organist an der Kirche Santa Maria in Trastevere angestellt und reiste im Gefolge seines Patrons, Kardinal Guido Bentivoglio, nach Brüssel, wo er sich ein knappes Jahr aufhielt. Nach seiner Rückkehr nach Rom 1608 erlangte er dank Bentivoglios Fürsprache eine Anstellung als Organist der Peterskirche und amtierte daneben als Musiker für römische Persönlichkeiten wie zum Beispiel den Kardinal Pietro Aldobrandini. 1615 war er ein Jahr lang Organist in Mantua und von 1628 bis 1633 Hoforganist in Florenz. 1634 übernahm er wiederum die Stelle als Organist am Petersdom. Hier muss Frescobaldi wahre Triumphe gefeiert haben, bei jedem seiner Konzerte sollen tausende Hörer zusammen gekommen sein. In Rom verkehrte er weiterhin in gesellschaftlich hohen Kreisen; einige seiner Werke sind der Familie Barberini gewidmet, aus welcher der damalige Papst stammte.

In seinen Toccaten, Kanzonen, Ricercari und Variationen entstanden Vorformen der Suite, die sein Schüler Johann Jakob Froberger später reformierte. Viele deutsche Organisten pilgerten nach Rom, um bei ihm zu lernen. Frescobaldi ist besonders für seine Kompositionen für Tasteninstrumente wie die Orgeltoccaten bekannt. Er schrieb jedoch auch Ricercari, Canzonen, Capricci für Orgel und Cembalo, die wegen ihrer 'Affektenkunst' weithin bewundert wurden.