Geboren wurde er in Hammersmith, London, England. Entgegen anders lautenden Aussagen einiger Biografien wurde er nicht in Kairo geboren; dies geht auf den Fehler eines EMI-PR-Mitarbeiters in seiner Biografie zurück, der sich bemerkenswert lange hielt. Thomas Dolby selbst klärt dieses Missverständnis auf seiner Website auf.

Sein Vater Martin war Archäologe, so dass er seine ersten fünfzehn Lebensjahre an unterschiedlichen Orten in Europa verbringt. In dieser Zeit bringt er sich selbst das Klavier- und das Gitarrenspiel bei. Sein ursprünglicher Berufswunsch war es, Meteorologie zu studieren. Die ersten Erfahrungen als Musiker vor Publikum machte er im Alter von 16 Jahren als Straßenmusikant in den U-Bahnhöfen von Paris und London, später auch als Restaurant- und Barpianist.

Seine Leidenschaft für elektronische Musik erwacht, als er Platten von Kraftwerk, Brian Eno und Van der Graaf Generator hört. Mit 18 beginnt er, seine ersten Synthesizer zu bauen – in dieser Zeit erhält er von Schulfreunden wegen seiner Experimente mit Synthesizern und Tape-Decks seinen Spitznamen „Dolby“, der sich vom Rauschunterdrückungsverfahren der Dolby Laboratories ableitet und den er als Bühnennamen letztlich beibehält.

Ende der 1970er Jahre arbeitet Dolby als Toningenieur für verschiedene Bands, unter anderem für The Fall, The Passions und The Members, wobei er selbst konstruierte PA-Technik benutzt. 1979 gründet er zusammen mit Bruce Wooley, Trevor Horn, Geoff Downes und Matthew Seligman die Band Camera Club, doch bereits nach einem Jahr verlässt er die Gruppe und schließt sich der Begleitband von Lene Lovich an.

1980 erscheint seine erste Single „Urges“ beim britischen Independent-Label Armageddon, ein Jahr später unterschreibt er seinen Plattenvertrag bei Parlophone und veröffentlicht die autobiographisch gefärbte Single „Europa and the Pirate Twins“, die die UK-Top-40 nur knapp verfehlt.

Ab 1982 arbeitet Dolby als Sessionmusiker und wirkt auf einer Reihe von Alben seiner Musiker-Kollegen mit (siehe unten), im selben Jahr erscheint sein erstes Solo-Album „The Golden Age of Wireless“, das bis auf Platz 13 in den englischen LP-Charts vorstößt, in Amerika aber nicht wahrgenommen wird. Die erste Single aus dem Album, „Windpower“, wird sein erster Top-40-Hit in England.

1983 veröffentlicht Dolby die EP „Blinded by Science“, die den Ohrwurm „She Blinded Me with Science“ enthält – die Sprach-Samples stammen im Übrigen vom exzentrischen britischen Wissenschaftler Magnus Pyke. In England kein allzu großer Hit, wird die Single und die EP in Amerika zum ersten großen Erfolg für Thomas Dolby, nicht zuletzt wegen des Videos, das zu dieser Zeit häufig auf MTV zu sehen ist. Der Song schafft es bis auf Platz 5 der amerikanischen Single-Charts und das neu abgemischte, um die Single ergänzte Album „The Golden Age of Wireless“ erreicht Platz 13 der LP-Charts.

1984 erscheinen sein nach allgemeiner Meinung bestes Album „The Flat Earth“ und die daraus ausgekoppelte Single „Hyperactive“, die mit Platz 17 in den britischen Charts sein größter Erfolg in der Heimat wird. In Amerika reicht es bis zum Platz 35 der LP-Charts, doch dort wird keine der Singles aus dem Album in den Top 40 gesichtet. Neben seinen Soloaktivitäten arbeitet Dolby weiterhin als Session-Keyboarder (siehe unten).

Dolby veröffentlicht noch zwei weitere Solo-Alben: 1988 „Aliens Ate My Buick“, das sich jedoch nur mäßig verkauft und ebenso mäßige Kritiken erhält, und 1992 „Astronauts and Heretics“, das auf seinem eigenen Label „Giant“ erscheint und komplett floppt. 1988 heiratet er die Schauspielerin Kathleen Beller, mit der er inzwischen drei Kinder hat: Lillian (geb. 1991), Talia Claire (geb. 1993) und Graham (geb. 1995).

1994 erscheint sein Best-Of-Album „Retrospectacle“, 2003 das Live-Album „Forty“, das Material von zwei Gigs enthält, die er für Freunde anlässlich seines vierzigsten Geburtstags im Jahr 1998 gespielt hat.

Ende der 80er Jahre verlagert Thomas Dolby seine Interessen: Er komponiert Filmmusik, arbeitet als Produzent und beginnt, Hard- und Software zu entwickeln. 1993 gründet er die Software-Firma Headspace mit Sitz in San Mateo, Kalifornien, deren erstes Produkt das Programm „Virtual String Quartet“ wird. 1996 wird Headspace in Beatnik Inc. umbenannt, Hauptgeschäftsfeld ist die Entwicklung von Audioformaten und Kompositionssoftware für Handy-Klingeltöne.

Im Juli 1998 erhält Thomas Dolby den „Lifetime Achievement in Internet Music Award“ vom Magazin Yahoo! Internet Life. „She Blinded Me with Science“ ist noch heute das Erkennungsstück der Los Angeles Giants, der Lieblings-Baseball-Mannschaft von Thomas Dolby.

Im Frühjahr 2006 zieht es Thomas Dolby dann doch wieder auf die Bühne zurück: Im Rahmen der „Sole Inhabitant Tour 2006“ spielt er 40 Club-Konzerte in Nordamerika und veröffentlicht eine gleichnamige Live-CD und -DVD. Im Dezember 2006 geht er zusammen mit Brian Transeau auf eine gemeinsame „Dual-Headliner-Tour“.