Seine kreative Laufbahn begann in den frühen 1970ern, als er als Geiger in die theatralische Musikgruppe „Grand Magic Circus“ einstieg, in der sein älterer Bruder Richard damals Congas spielte. Später wurde er Teil der Avantgarde-Musikgruppe „The Mystic Knights of the Oingo Boingo“, die Richard 1972 gegründet hatte. In dieser Truppe zeigte Danny sein musikalisches Können unter anderem als Leadsänger, Posaunist, und an diversen Percussion-Instrumenten wie z. B. dem Balafon. Für Richards 1978er Film Forbidden Zone entstand von den Mystic Knights der erste Soundtrack, der in den Vereinigten Staaten Kultstatus erreichte. Ebenfalls 1978 übergab Richard die Leitung der Band an Danny, welcher ein Jahr später aus der über 15-köpfigen Besetzung der Mystic Knights die achtköpfige Rockband Oingo Boingo formte. Mit Oingo Boingo spielte er für die folgenden 17 Jahre, bevor er sich 1995 entschloss, die Band aufzulösen, weil es laut Elfman „der richtige Zeitpunkt dafür“ war.

Sein erster kommerzieller Soundtrack für Tim Burtons Film "Pee-Wees irre Abenteuer" bedeutete für beide den Start für eine langjährige gemeinsame Zusammenarbeit, die bis auf Ed Wood alle von Burtons Spielfilmprojekten umfasst: Pee-Wees irre Abenteuer, Beetlejuice, The Nightmare Before Christmas, Sleepy Hollow – Köpfe werden rollen, Batman, Mars Attacks!, Edward mit den Scherenhänden, Charlie und die Schokoladenfabrik und Corpse Bride – Hochzeit mit einer Leiche. Elfmans typisch verspielt gotischer Stil, der viele Walzerelemente enthält, untermalte Burtons oft morbide Märchen vor allem mit Orgel, Streichern und charakteristischem Knabenchor. Chanel benutzte das bekannte Filmthema von Edward mit den Scherenhänden 1998 für eine erfolgreiche Werbekampagne („Red Riding Hood“), bei der Luc Besson Regie führte.

Auch Elfmans Stimme findet sich oftmals auf seinen Soundtracks, so auf The Nightmare Before Christmas (als Jack Skellington), Charlie und die Schokoladenfabrik (als Oompa Loompas) oder Corpse Bride – Hochzeit mit einer Leiche (als Bonejangles). Seine Kompositionen für Big Fish, Good Will Hunting und Men in Black wurden für den Oscar nominiert. Seit 1980 komponierte er außerdem die Musik für mehr als 100 Film- und Fernsehprojekte. Besonders populär sind die Titelmusiken von Die Simpsons und Desperate Housewives; für letztere erhielt er 2006 den Emmy Award („Outstanding Title Music“).

Nach seiner langjährigen Zusammenarbeit mit Regisseur Sam Raimi, für den er unter Anderem die Scores zu Spider-Man und dessen erster Fortsetzung komponierte, warf er diesem vor, ihm bei der Fertigstellung von Spider-Man 2 zu wenig Zeit gegeben zu haben. Elfman betonte in Interviews, „tief enttäuscht“ von Raimi zu sein. Er lehnte außerdem ab, für den seit 1. Mai 2007 in den Kinos laufenden Film Spider-Man 3 erneut die Musik zu schreiben. Seine Rolle übernahm Christopher Young, der bereits bei der Fertigstellung des Scores zu Spider-Man 2 mitgewirkt hatte. Später wurde jedoch bekannt, dass Young mit Elfman kooperiert und lediglich die Themen für die neuen Charaktere im Film schuf, während Elfmans "alte" Themen weiterhin verwendet werden.

Danny Elfman ist der Schwiegeronkel der Schauspielerin Jenna Elfman. Seit dem 29. November 2003 ist er mit der Schauspielerin Bridget Fonda verheiratet. Sie haben einen gemeinsamen Sohn, Oliver Henry Milton (* 2005).