Der Vater von Eddie Constantine war Russe und seine Mutter war Polin. Seine Eltern wanderten in die USA aus. Er wuchs in Los Angeles und in Providence auf. Von 1933 bis 1936 studierte er Gesang am Konservatorium in Wien und später in New York. Eddie Constantine war Chorsänger und Mitbegründer des Vokalquintetts "The Five Musketeers".

1947 ging Eddie Constantine nach London. Ebenfalls 1947 trat er in Pariser Nachtclubs auf und es erschienen seine ersten Schallplatten. Ab 1950 trat er am Moulin Rouge in Paris auf. Seinen größten Hit im deutschsprachigen Raum hatte Constantine 1953 mit der Nummer Schenk deiner Frau doch hin und wieder rote Rosen.

Sein erster Film "Egypt by Three" stammt von 1952. Seit Ende der 50er Jahre wurde Eddie Constantine auch einem breiten Kinopublikum in Deutschland durch seine Abenteuerfilme wie „Nick Carter schlägt alle zusammen“, „Eddie krault nur kesse Katzen“, „FBI-Agent Eddie wieder colt-richtig“ und besonders mit der Figur des FBI-Agenten „Lemmy Caution“ bekannt; in diesen Rollen brillierte er eher durch Charme als durch Brutalität. 1965 spielte er in „Alphaville“ von Jean-Luc Godard die Hauptrolle. Der Film gewann den Goldenen Bären auf der Berlinale 1965.

Später wirkte er in Filmen von Aki und Mika Kaurismäki, Wim Wenders und Rainer Werner Fassbinder mit. 1969 gab ihm Peter Lilienthal die erste Charakterrolle als alternder Anarchist „Malatesta“. Anschließend spielte er 1970 bei Rudolf Thome „Jane bleibt Jane“ und im gleichen Jahr bei Rainer Werner Fassbinder in „Warnung vor einer heiligen Nutte“, mit dem er zwei weitere Filme drehte. Unvergessen bleibt er auch durch seine Auftritte in der Kultserie Kottan ermittelt, in der er seine früheren Agentenrollen persifliert (1982/83). 1986 sah man ihn in der Fernsehserie „Roncalli“ als alten Zirkusclown. Godard holte Eddie Constantines „(un)bewegte Furchenvisage als Landkarte aller Zeiten“ (Die Zeit) 1991 für seinen Film „Deutschland Neu(n) Null“ noch einmal vor die Kamera.

1975 trat Constantine mit der Veröffentlichung seines Romans Der Favorit auch als Schriftsteller in Erscheinung.

Seinen Lebensabend verbrachte Eddie Constantine in einer Jugendstil-Villa am Wiesbadener Kurpark. Er starb 1993 in Wiesbaden nach einem Herzanfall.