Bekannt wurde sie als Sängerin der Folkrock-Gruppe Edie Brickell & The New Bohemians, deren Debüt Shooting Rubberbands at the Stars (1988) sowohl bei den Kritikern gut ankam als auch ein kommerzieller Erfolg war. Die erste Singleveröffentlichung What I Am war ihr erster und bisher einziger Hit. Das zweite Album, Ghost of a dog, konnte in kommerzieller Hinsicht nicht an den Erfolg des ersten anknüpfen. Das dritte Album Picture Perfect Morning nahm sie solo auf. Vielen ist der von ihr gesungene Clip „Good Times, Bad Times" bekannt, der von Microsoft lizenziert und auf der Windows-95-CD veröffentlicht wurde.

Für den Soundtrack des Films Geboren am 4. Juli (1989) nahm sie eine Coverversion des Bob Dylan-Klassikers A Hard Rain's A-Gonna Fall auf. Außerdem war sie in dem Film in einer Gastrolle als Sängerin in einer New Yorker Bar zu sehen.

Nach ihrer Heirat mit dem US-amerikanischen Liedermacher Paul Simon 1992 konzentrierte sie sich auf ihr Privatleben. Ihre beiden Soloalben Picture Perfect Morning (1994) und Volcano (2003) fanden nur wenig Beachtung. In Deutschland ist Volcano nur als Import-CD erhältlich.

Im Jahr 2006 veröffentlichte sie mit den New Bohemians das Album Stranger Things.

Der Titel Good Times vom Album Picture Perfect Morning dürfte zu den meist veröffentlichten der Welt gehören, da er als Video mit jeder Windows 95-CD ausgeliefert wurde, um den Nutzern die Multimedia-Fähigkeiten des Systems zu demonstrieren. In diesem Musikvideo ist ebenfalls Bill Gates zu sehen während er bei 0:32 an den Musikern zeitunglesend vorbeigeht.