Er ist besonders bekannt für seine Geschichten über den fiktiven Ort Lake Wobegon, in denen er den Alltag im provinziellen Mittelwesten auf liebevolle Weise aufs Korn nimmt. Keillor trägt sie seit 1974 in seiner Radiosendung A Prairie Home Companion vor, die jeden Samstag auf den Sendern des National Public Radio ausgestrahlt und von bis zu fünf Millionen Amerikanern gehört wird. Sie sind in mehreren Bänden auch in Buchform erschienen.

Lake Wobegon, das Dorf, in dem "alle Frauen stark, alle Männer gutaussehend, und alle Kinder überdurchschnittlich" sind, liegt im ebenso fiktiven County of Mist in Minnesota. Er wurde im 19. Jahrhundert von einem unitarischen Geistlichen gegründet, der vom Herrgott die Eingebung erhalten hatte, die Indianer mit der Hilfe des Ausdruckstanzes zum Christentum zu bekehren. Hieß der Ort zu Beginn noch "New Albion", so wurde später der indianische Name des Sees übernommen, der laut Keillor soviel bedeutet wie "Wir saßen den ganzen Tag im Regen und haben auf euch gewartet". Im englischen ruft der Name jedoch eine andere Assoziation hervor: woebegone bedeutet "jammervoll".

Heute hat Lake Wobegon rund 800 Einwohner, die zumeist von norwegischen Einwanderern abstammen. So ist das Wahrzeichen des Ortes auch die "Statue des unbekannten Norwegers", dessen Gesichtsausdruck laut Keillor zu sagen scheint: "Warte mal. Ich glaube, ich habe etwas vergessen". Auch andere Aspekte der örtlichen Kultur sind bevorzugte Spottobjekte Keillors -- sei es die strenge Religiosität einiger Dörfler, die sich zwischen der lutherischen und der römisch-katholischen Kirche aufteilen (letztere Gemeinde trägt den Namen "Unsere Frau der perpetuellen Verantwortung"), oder aber die örtliche Küche, die fast ausschließlich aus Variationen von lutefisk (Stockfisch), sowie "hot dish" (eine Auflauf-Kasserole) besteht. Das Motto der Gemeinde ist Sumus Quod Sumus ("Wir sind, was wir sind").

Der Ort war namensgebend für den Lake-Wobegon-Effekt. In der Psychologie bezeichnet er die menschliche Angewohnheit, schmeichelhafte Komplimente wider besseres Wissen zu glauben. 2006 entstand lose auf Garrison Keillors gleichnamiger Radiosendung der Film Last Radio Show von Robert Altman. Keillor spielt hier neben Meryl Streep, Tommy Lee Jones und Kevin Kline sich selbst.