Ghostface erblickt als Dennis Coles in den Stapleton Projects von Staten Island/NY das Licht der Welt. Als Verwandter von RZA ist er ab 1993 Mitglied des Wu-Tang Clans. 1998/99 muss Ghostface wegen eines früheren Raubüberfalls eine mehrmonatige Haftstrafe absitzen.

Als Solokünstler veröffentlichte er bislang sechs Solo-Alben, von denen Iron Man den zweiten Platz der US-Billboard-Charts erreichte. Er ist sowohl bekannt für seine Uptempo- und scheinbar unverständlichen stream of consciousness-Raps als auch in seiner späteren Karriere für seine emotional aufgeladene Darbietungsweise. Am 31. März 2006 erschien seine fünfte Platte Fishscale, auf der unter anderem Featurings von Newcomer Ne-Yo, Trife, sowie des ganzen Wu Tang Clans zu hören sind. Fishscale erreichte in der "Rolling Stone" "Top 50 Albums of the year 2006" als bestes Hip Hop Album Rang 5. Das aktuelle Album erschien kurze Zeit später und trägt den Namen More Fish.

Neben den Veröffentlichungen des ganzen Wu-Tang Clans hatte Ghostface Killah seinen ersten Solo-Auftritt auf Raekwons 1995er Veröffentlichung Only Built 4 Cuban Linx. Sein eigenes erstes Album Iron Man erschien 1996. Er hinterließ damit einen nachhaltigen Eindruck in der Hip-Hop-Szene und erreichte den zweiten Platz der Pop-Charts. Die Single Daytona 500 aus demselben Album gilt als kleinerer Klassiker des Musikgenres.

Wie in der Szene üblich, ging er zahlreiche Kolaborationen ein. Auf seinen Alben hatten unter anderem der gesamte Wu Tang Clan, Missy Elliott und Jadakiss Gastauftritte. Er selbst beteiligte sich an Platten von den Clan-Mitgliedern sowie unter anderem von Mobb Deep, Cappadonna, Busta Rhymes und De La Soul. Mit der britischen R&B-Gruppe The 411 gelang es ihm einen Hit in Australien und dem Vereinigten Königreich zu landen. Obwohl ihm keine weiteren Erfolge im US-amerikanischen Mainstream gelangen, wurde er wie die meisten Wu-Tang-Mitglieder zu einer bekannten Figur der amerikanischen HipHop-Kultur.

Neben dem Alias Ghostface Killah benutzer er auch Ghostface sowie Sun God, Tony Starks (die menschliche Hauptfigur des Comics Iron Man), Pretty Toney, Tone-Tanna, General Tony Starks, Starkey Love, Wally Champ, Ironman, Black Jesus, Ghost Deini oder G-Deini.