Pfitzner war der Sohn eines Orchester-Violinisten und erhielt schon früh von seinem Vater Musikunterricht. Die Familie zog 1872 nach Frankfurt am Main um. Bereits mit elf Jahren komponierte der kleine Hans seine ersten Werke, 1884 entstanden die ersten überlieferten Lieder. Von 1886 bis 1890 studierte Pfitzner am Hoch’schen Konservatorium in Frankfurt Komposition bei Iwan Knorr und Klavier bei James Kwast. Er unterrichtete von 1892 bis 1893 am Koblenzer Konservatorium und wurde 1894 Kapellmeister-Volontär am Stadttheater in Mainz.

1895 kamen dort die ersten größeren Werke Pfitzners zur Uraufführung, die Oper Der arme Heinrich und die Schauspielmusik zu Das Fest auf Solhaug von Henrik Ibsen. 1897 übersiedelte er nach Berlin und wurde Lehrer am Stern’schen Konservatorium. Er heiratete 1898 Mimi Kwast, die Tochter seines ehemaligen Klavierlehrers. 1903 wurde Pfitzner erster Kapellmeister am Berliner Theater des Westens, sein erster Sohn Paul wurde geboren.

An der Wiener Hofoper unter Gustav Mahler wurde 1905 Pfitzners zweite Oper Die Rose von Liebesgarten aufgeführt. Sein zweiter Sohn Peter wurde 1906 geboren, seine Tochter Agnes 1908. Im gleichen Jahr zog die Familie nach Straßburg. Pfitzner leitete dort das Städtische Konservatorium und die Sinfoniekonzerte der Straßburger Philharmoniker. 1910 übernahm er zugleich die musikalische Leitung der Straßburger Oper, wo er auch als Regisseur wirkte. 1913 erfolgte seine Ernennung zum Professor.

1917 wurde im Münchner Prinzregententheater unter Bruno Walter die „Musikalische Legende“ Palestrina uraufgeführt, die als Pfitzners bedeutendstes Werk gilt. Im Mittelpunkt des vielschichtigen Dramas steht das in die Renaissancezeit übertragene Spannungsverhältnis zwischen der Autonomie des Kunstwerks und Künstlers einerseits und den Forderungen der Gesellschaft andererseits. Giovanni Pierluigi da Palestrina soll eine Messe komponieren, um verfeindete Parteien des Klerus zu versöhnen. Da er ablehnt, muss er mit Verfolgung durch die Inquisitionsbehörde rechnen und denkt über Selbstmord nach. In völliger Vereinsamung erlebt er eine plötzliche Inspiration und schreibt das Werk – nicht mehr wegen des Auftrags, sondern um seiner selbst willen.

Thomas Mann würdigte die Oper in einem kurzen, im Oktober 1917 erschienenen Essay Palestrina, den er später erweiterte und in seine Betrachtungen eines Unpolitischen aufnahm. Er gründete gemeinsam mit anderen Künstlern 1918 den Hans-Pfitzner-Verein für deutsche Tonkunst. 1917 war Pfitzners Schrift Futuristengefahr erschienen, die sich gegen Ferruccio Busonis Entwurf einer neuen Ästhetik der Tonkunst richtet. Einen abstrakten Fortschrittsbegriff in der Musik (in dem Sinne, dass ein Werk je fortschrittlicher in den Mitteln desto höher zu bewerten sei), lehnte Pfitzner ab, und er wandte sich – wie auch Arnold Schönberg und Paul Hindemith in ihren Randbemerkungen zu Busoni – gegen Spekulationen darüber, wie zukünftige Musik zu komponieren sei. 1920 veröffentlichte er Die neue Ästhetik der musikalischen Impotenz: Ein Verwesungssymptom?; darin griff er Paul Bekker, den Schöpfer des Begriffs Neue Musik, an und entfaltete im Gegenzug seine von Arthur Schopenhauer her gedachte Einfalls-Ästhetik (der geniale Einfall als Ausgangspunkt und Qualitätsmerkmal eines Werkes). Wie hier, so findet man fast durchwegs in Pfitzners theoretischen Arbeiten die konstruktiven, durch das eigene künstlerische Schaffen beglaubigten Momente überlagert von einer irrationalen, chauvinistischen und antisemitischen Polemik (Ausdrücke wie „undeutsch“ oder „internationales Judentum“ kehren immer wieder). In seiner letzten größeren Schrift Werk und Wiedergabe (1929) macht Pfitzner praktische Vorschläge für eine streng aus Text und Musik entwickelte Opernregie (im Gegensatz zum Regietheater).

Durch die Abtretung von Elsass-Lothringen an Frankreich nach dem Ersten Weltkrieg aus Straßburg vertrieben, zog Pfitzner 1919 nach Unterschondorf am Ammersee. Er wurde 1920 Leiter einer Meisterklasse für