Bereits in jungen Jahren erhielt er eine hohe Auszeichnung für Amateurboxer und zuerst wollte er diese Karriere fortsetzen, doch seine Mutter überzeugte ihn von seinem Gesangstalent und stimmte ihn schließlich um. Nach einer kurzen Zeit bei den Ready Gospel Singers schloss er sich den Thrillers an, wo er auch Hank Ballard kennenlernte. Als er 1951 an einem Talentwettbewerb teilnahm wurde Johnny Otis auf ihn aufmerksam. Als Folge davon nahm er unter der Leitung von Billy Ward schließlich zwei Lieder als Sonny Wilson für das Label Dee Gee Records auf und ersetzte 1953 sein Vorbild Clyde McPhatter, der zu den Drifters wechselte, bei Billy Ward and the Dominoes. Bei denen blieb er jedoch nicht lange. Stattdessen unterschrieb er 1956 einen Vertrag bei Brunswick Records. In den Folgejahren hatte er einige Hits, die größtenteils Berry Gordy, Jr. geschrieben hatte, der bekannteste von ihnen: das flotte Reet Petite aus dem Jahre 1957. Bei Balladen wie To Be Loved bewies Wilson außerdem Talent zum Crooner.

Etwas später lernte er Alan Freed kennen, bei dessen Weihnachts-Rock ’n’ Roll-Konzert er dabei war. Er sang auch den Song You Better Know It in Freeds Film Go Johnny Go. Wilsons Live-Auftritte erinnerten an die James Browns: Er spielte mit seiner Stimme, sang sanft und leise und kreischte dann wieder in eher hohen Tönen. Auf den Album Doggin’ Around von 1960 ist ein solcher Auftritt zu hören.

Mitte der sechziger Jahre fing seine Karriere an zu leiden, die eine kurze Wiederbelebung hatte, indem er mit Karl Davis zusammenarbeitete, ein legendärer Chicagoer Produzent. Dieses ergab zwei Hits, „Whispers“ und „Higher and Higher“.

Am 15. Februar 1961 wurde Wilson in einem Hotel in New York City von Juanita Jones, einer ehemaligen Geliebten, bei einem Eifersuchtsdrama durch eine Kugel schwer verletzt. Als er in Begleitung einer neuen Geliebten, Sam Cooke's Ex-Freundin Harlean Harris, vor seinem Hotelzimmer auftauchte, streckten die Schüsse ihn nieder. Die offizielle Version des Managements besagte, dass ein eifersüchtiger Fan damit gedroht hätte, sich zu erschiessen und Wilson bei dem Versuch, den vermeintlichen Fan von der Tat abzuhalten, angeschossen wurde. Er musste sechs Wochen im Krankenhaus und die Kugel blieb im Körper, es bestand aber keine Gefahr mehr für sein Leben. 1965 liess er sich von seiner Frau scheiden und heiratete Harlean Harris, mit der er bis zu seinem Ableben zusammenblieb. Bis 1967 brachte er noch zahlreiche Singles in die Charts, darunter u.a. Whispers und Higher and Higher (bekannt aus dem Film Ghostbusters II). Später ließ der Erfolg merklich nach. In den frühen Siebzigern erfolgte noch einmal eine kurze Hitwelle, doch der Zenit war überschritten. Wilson beteiligte sich nun vorwiegend an Oldie-Revival-Touren. Bei einem dieser Auftritte, mit einer Revival-Band von Dick Clark, erlitt er am 29. September 1975 plötzlich einen Herzanfall. Als Folge seines Sturzes bei diesem Anfall -er fiel mit dem Kopf zuerst von der Bühne- lag Wilson vier Monate lang im Koma. Während seiner Zeit im Koma soll er von Ärzten misshandelt worden sein, so sollen sie ihm unter anderem einen Arm gebrochen haben. Diese Vorwürfe konnten allerdings nie belegt werden. Die letzten acht Jahre seines Lebens verbrachte Wilson teils gelähmt in einem Pflegeheim. Am 21. Januar 1984 starb er in Mount Holly und wurde schließlich in Detroit begraben. 1985 ehrten The Commodores Wilson mit der zweiten Strophe ihres Hits Nightshift.

Postum erreichte Jackie Wilsons Version von Reet Petite 1987 noch einmal die Spitze der britischen Single-Charts und im gleichen Jahr wurde er in die Rock and Roll Hall of Fame aufgenommen.