Jackson wuchs als Kind der Musiker Otis und Seneca Jackson in Oxnard, Südkalifornien auf. Früh zog er nach Los Angeles, weil es in Oxnard keine Hip Hop Szene gab, mit der er etwas anfangen konnte. Später traf er dann auf Peanut Butter Wolf, der ihm prompt einen Vertrag gab und ihm in Sachen Kreativität keine Grenzen setzte. [1] Seine erste Veröffentlichung hatte er als noch sehr ungelenker MC auf der Maxi „Throw ’Em Up“ der Gruppe Hood 2 No Good. Die ersten größeren Veröffentlichungen erfolgten als MC und Produzent für Lootpack.

Seine erste Albumveröffentlichung im Jahr 2000 unter dem Namen Quasimoto, The Unseen, erregte Aufsehen bei Kritikern. Bei der Entstehung rappte er über verlangsamte Beats, die Aufnahme wurde später wieder beschleunigt, so dass seine Stimme künstlich hoch und schnell klingt. Madlib erörterte in einem Interview mit dem Hip-Hop-Magazin Juice, dass seine Freunde ihn aufgrund seiner tiefen Stimme scherzhaft "Hip-hop's Barry White" nennen. Da er seine natürliche Tonlage selbst nicht besonders leiden könne, kam er auf die Idee sie zu pitchen.

2001 kam das erste Album, das zwar weiterhin Hip Hop-Elemente besaß, das im Grundsatz aber ein Jazz-Album ist. Als Yesterdays New Quintet veröffentlichte er Angles Without Edges. Die Gruppe besteht laut Cover aus fünf Mitgliedern: Ahmad Miller, Monk Hughes, Malik Flavors, Joe McDuphrey, und Otis Jackson Jr., sein bürgerlicher Name. Er benutzte die fiktiven Musiker später um unter deren Namen Tribute-Alben für andere Künstler aufzunehmen.

Als DJ veröffentlichte er 2002 eine Sammlung alter Dub- und Reggae-Tracks (Blunted in the Bomb Shelter) und 2003 einen Remix von Blue Note Records-Veröffentlichungen (Shades of Blue). Im selben Jahr folgten wiederum zwei Hip-Hop-Kooperationen. Einmal zusammen mit J Dilla als Jaylib und mit MF DOOM als Madvillain, wobei die zweite kommerziell erfolgreicher war und auch größeren Anklang bei Kritikern fand.