In den späten 1980ern formten Elliott, LaShawn Shellman, Chonita Coleman und Radiah Scott die R&B-Band Sista. Missy Elliott sang und textete für die Gruppe und machte ihre Kollegen mit Jugendfreund Timothy "DJ Timmy Ti" Mosley bekannt, der bereits früh als ausführender Produzenten mit ihnen Demo-Tracks zu produzieren begann. 1991 wurde Jodeci-Produzent DeVante Swing auf die Gruppe aufmerksam, als sie für ihn nach einem Konzert seiner Gruppe gemeinsam a-capella Songs von Jodeci vorsangen. Kurz darauf zogen Sista mit Mosley - den Swing in Timbaland umtaufte - und Freund Melvin "Magoo" Barcliff nach New York, wo sie bei DeVantes Elektra-Sublabel Swing Mob einen Vertrag unterzeichneten.

Swing formte Swing Mob, 20 Musiker und Künstler - unter anderem die zukünftigen Stars Ginuwine, Playa und Tweet -, die alle in einem zweistöckigen Gebäude in New York City wohnten und gemeinsam sowohl an Material für Jodeci als auch für ihre eigenen Veröffentlichungen arbeiteten. Missy steuerte zu dieser Zeit so unter anderem Tracks für die letzten beiden Jodeci-Alben Diary of a Mad Band (1993) und The Show, The After Party, The Hotel (1995) bei. Timbaland und DeVante produzierten indessen (1994) die Sista-LP 4 All the Sistas Around the Hey

Nachdem sie Swing Mob verlassen hatten, begannen Missy und Timbaland als unabhängiges Songwriter/Produzenten-Team zusammenzuarbeiten. Dabei entstanden zwischen 1995 und 1997 eine Reihe von Hit-Singles wie "Can We?" für SWV oder "Steelo" für 702. am bedeutendsten wurde aber die Tätigkeit für Aaliyah. Elliott und Timbaland schrieben und produzierten neun Tracks für Aaliyahs zweites Album, One In A Million (1996), unter ihnen die Hits "If Your Girl Only Knew", "One in a Million", "Hot Like Fire", und "4-Page Letter". Missy steuerte ebenso Background-Gesang und/oder Rap-Passagen zu allen Tracks bei, die sie und Timbaland auf dem Album produzierten. Durch den Erfolg der Singles und des Albums, das Doppel-Platin erhielt, wurde das Produzentenduo zu allgemein bekannten Stars. Später produzierten sie weitere Tracks für Total ("What about Us"), Nicole Wray ("Make it Hot") und Destiny's Child ("Get on the Bus").

1996 war Missy erstmals als Gast-Rapper und Background-Sängerin auf MC Lytes 1996er Single "Cold Rock A Party" zu hören. Der Track wurde von Sean Combs alias P. Diddy produziert, der hoffte, sie zur Vertragsunterschrift bei Bad Boy Records zu bewegen. Entgegen allen Erwartungen unterzeichnete Elliott jedoch noch im selben Jahr bei Elektra Records, wo sie ihr eigenes Sub-Label Goldmind bekam, auf dem ihre bisherigen Solo-Veröffentlichungen erschienen sind.

1997 veröffentlichte Missy Elliott in Zusammenarbeit mit Freund und Produzent Timbaland ihr Debüt-Album Supa Dupa Fly. Die erste Auskopplung "Da Rain (Supa Dupa Fly)" wurde zu einem weltweiten Charterfolg und machte sie zu einer anerkannten Größe im Musikbusiness - insbesondere im Hip-Hop. Die Kritik war generell positiv und obwohl die Verkaufszahlen ihre Theorien wiederlegten, merkten viele Kritiker an, dass die Album-Tracks den ausgekoppelten Singles musikalisch weit unterlegen seien. Noch im gleichen Jahr absolvierte Elliott neben Da Brat, Lisa "Left Eye" Lopes und Angie Martinez einen Gastauftritt im Remix zu Lil' Kims Girl-Power-Hymne "Not Tonite" Die fünf traten damit zusammen bei den MTV Video Music Awards 1997 auf.

1999 veröffentlichte sie ihr zweites Album. Da Real World war ähnlich erfolgreich wie das Debüt. Auf ihm befanden sich die Single "All N My Grill" in Zusammenarbeit mit Protegé Nicole Ray und Big Boi von OutKast, als auch weitere Auskopplungen wie "She's A Bitch" und "Hot Boyz" mit Nas, Eve und Lil' Mo.

2001 folgte mit Miss E... So Addictive bis dato Missys größter Coup. Die Singles "Get Ur Freak On" und "One Minute Man" (featuring Ludacris & Trina oder Jay-Z) wurden zu weltweiten Hits und bescherten dem Album neben zwei Grammys auch mehrfach Platin. Im Zuge des Erfolges wurden anschließend zwei weitere Singles veröffentlicht: Die Ballade "Take Away" (mit Tweet und Ginuwine), die als Hommage an die kurz vorher gestorbene Freundin Aaliyah galt, und der Up-Tempo-Track "4 My People", der zu Missys erfolgreichsten Auskopplungen zählt.

2002 meldete sie sich mit Under Construction, ihrem vierten Album zurück. Die CD, die sich in erster Linie einer Neuauflage von Ol'School-Hip-Hop widmet, gilt bis heute als Elliotts meistverkaufte und bekannteste Produktion und wurde von Kritikern der Musikpresse regelrecht gefeiert. Mit "Work It", Elliotts erfolgreichster Single überhaupt, und "Gossip Folks", einem Duett mit Ludacris, das unter anderem ihren erheblichen Gewichtsverlust im selben Jahr thematisierte, fügten sich weitere Hits in ihre Karriere ein.

Nicht einmal elf Monate später, im November 2003, stand mit This Is Not A Test bereits ihr nächster Longplayer in den Läden. Der mittelmäßige Erfolg der ersten Single "Pass That Dutch" und fehlende Promotion verursachten jedoch überwiegend enttäuschende Verkaufszahlen. Auch die Nachfolge-Single "I'm Really Hot" verschaffte sich kaum Gehör, konnte in den Charts folglich nicht hoch punkten.

Nach mehr oder weniger unscheinbaren Kolla