Patricia Highsmith schrieb vor allem anspruchsvolle, psychologisch tiefgründige Kriminalromane sowie Kurzgeschichten. Im Vordergrund ihrer Werke steht nicht die Aufklärung von Verbrechen („Whodunnit“), sondern die Umstände („Whydunnit“), die einen unauffälligen Durchschnittsmenschen ins Verbrechen treiben. Sie interessierte sich weniger für die moralischen Aspekte ihrer Geschichten als für das Innenleben ihrer Protagonisten.

Wesentliche Anregung bekam sie durch das Buch The Human Mind (nicht auf Deutsch erschienen) des deutsch-amerikanischen Psychiaters Karl A. Menninger, das sie im elterlichen Bücherschrank fand. In diesem Buch werden im populären Stil Personen mit den unterschiedlichsten psychischen Defekten geschildert. Ihre literarischen Vorbilder sind u. a. Dostojewski, Nietzsche, Poe, Conrad, Kafka, Julien Green, Sartre und Camus.

Neben ihrem erzählerischen Werk hat Highsmith 1966 den Essay Plotting and writing suspense fiction (eine Art Werkstattbericht) veröffentlicht. 1958 illustrierte sie das Kinderbuch Miranda the Panda is on the Veranda, den Text schrieb ihre Freundin Doris Sanders. 1995 veröffentlichte der Diogenes Verlag einen Band mit Zeichnungen von Patricia Highsmith. Sporadisch versuchte sich Highsmith auch an Drehbüchern, Theater- und Radiobearbeitungen, jedoch nur mit geringem Erfolg.

Zahlreiche Romane und Storys von Highsmith wurden für Kino oder Fernsehen adaptiert. Außerdem gibt es einige Bearbeitungen ihrer Werke für Rundfunk und Theater.

1991 tauchte ihr Name auf der Vorschlagsliste für den Literatur-Nobelpreis auf, die Wahl fiel aber auf die Südafrikanerin Nadine Gordimer.

Highsmiths Vater, Jay Bernhard Plangman (1887–1975), ein Sohn deutscher Auswanderer, kam in Fort Worth zur Welt und war Grafiker von Beruf. Auch ihre Mutter, Mary Coates (1895–1991), arbeitete als Grafikerin. Ihre Eltern ließen sich nach nur 18-monatiger Ehe neun Tage vor Patricias Geburt scheiden. Ihre Mutter heiratete 1924 Stanley Highsmith (1901–1970), auch Grafiker von Beruf. Ihren leiblichen Vater lernte Highsmith erst mit zwölf Jahren kennen.

Nach der Scheidung ihrer Eltern wurde Highsmith von ihrer Großmutter Willie Mae Coates in Fort Worth aufgezogen. Zusammen mit ihrer Mutter und ihrem Stiefvater zog sie 1934 nach New York, wo sie bis 1938 die Julia Richmond High School besuchte. Von 1938 bis 1942 studierte sie Englische Literaturwissenschaft mit Nebenfach Latein an dem renommierten Barnard College, das nur Frauen offensteht. Außerdem belegte sie zeitweise Kurse in Zoologie und Griechisch. Nach dem College-Abschluss arbeitete Highsmith in diversen Jobs, u. a. als Verkäuferin in der Spielzeugabteilung eines New Yorker Kaufhauses. Schon in der Schulzeit hatte sie erste Geschichten und Gedichte geschrieben und ihre Ideen in Notizheften festgehalten. Sie beschäftigte sich ebenfalls intensiv mit Zeichnen und Malen und schwankte lange Zeit, welcher Beschäftigung sie sich in Zukunft mit ganzer Kraft widmen sollte. In der Collegezeit wurden einige ihrer Erzählungen in der Studentenzeitschrift Barnard Quarterly veröffentlicht. 1943 bekam sie eine Stelle als Comic-Texterin und Geschichtenentwicklerin beim Verlag Fawcett in New York. Ein erster Romanversuch namens The Click of the Shutting blieb Anfang der vierziger Jahre unvollendet.

Ihre im September 1941 geschriebene Kurzgeschichte The Heroine konnte sie 1944 an die Modezeitschrift Harper’s Bazaar verkaufen, die sie im August 1945 veröffentlichte. Im Sommer 1948 bekam sie ein Stipendium für die Künstlerkolonie Yaddo in Saratoga Springs im Bundesstaat New York, einer Stiftung, die es Künstlern ermöglichen soll, eine Zeit lang in Ruhe zu arbeiten und gleichzeitig durch den Kontakt mit anderen Künstlern neue Anregungen zu bekommen. Hier schrieb sie große Teile ihres ersten Romans Strangers on a Train (deutscher Titel: Zwei Fremde im Zug), der 1950 erschien und großen Erfolg hatte. Alfred Hitchcock kaufte für 6800 $ die Rechte und verfilmte den Roman 1951. Am Drehbuch arbeitete unter anderem Raymond Chandler mit. Durch die Verfilmung ihres Werkes wurde Highsmith über Nacht weltberühmt.

1953 veröffentlichte sie unter dem Pseudonym Claire Morgan den Roman The Price of Salt, die Geschichte einer lesbischen Liebe mit glücklichem Ende. Eine Begegnung mit einer Kundin aus ihrer Zeit als Verkäuferin in der Spielwarenabteilung inspirierte sie zu dem Roman. Diese Frau übte einen merkwürdigen Zauber auf Highsmith aus. Zu einer persönlichen Begegnung kam es jedoch nie – genau wie später mit dem „Vorbild“ von Ripley. Das Pseudonym wählte Highsmith, um nicht als Autorin von lesbischen Geschichten abgestempelt zu werden; erst 1984 bekannte sie sich öffentlich zur Autorschaft. Der Roman hatte ebenfalls großen Erfolg. Von der Taschenbuchausgabe wurde fast eine Million Exemplare verkauft.

Diese beiden frühen Erfolge verschafften ihr eine gewisse finanzielle Unabhängigkeit, die ihr ausgedehnte Reisen ermöglichte. Diese Reisen führten sie vor allem nach Europa und dienten auch der Recherche für neue Romane. Oft suchte sie gezielt Orte auf, die in ihrem neuesten Projekt ein Rolle spielen sollten. Manchmal wurde sie aber auch erst während der Reise zu einem neuen Werk inspiriert, sei es durch den Schauplatz, sei es durch Begegnungen mit Menschen.

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