Durch die Unterstützung ihres Vaters, Leandros Papathanassiou, der bereits in Griechenland und Deutschland als Leo Leandros erfolgreich war, machte auch sie eine erfolgreiche Karriere in beiden Ländern. Vicky bekam eine Gesangs-, Ballett- und Gitarrenausbildung.

Bereits ihre erste Single, Messer, Gabel, Schere, Licht (1965), wurde in Deutschland zu einem Erfolg. 1967 nahm sie für Radio Luxemburg am Grand Prix Eurovision de la Chanson in Wien teil und erreichte mit dem Titel L'Amour est bleu einen respektablen vierten Platz. Das Lied wurde besonders in der Instrumentalversion von Paul Mauriat zu einem internationalen Erfolg und zum Evergreen. Nach einigen Hits in Europa und Übersee nahm sie 1972 zum zweiten Mal für RTL am Grand Prix teil, dieses Mal in Edinburgh, und erreichte mit Après toi (dt. Dann kamst du) nicht nur den ersten Platz, sondern auch einen grossen kommerziellen Erfolg. Von der Single wurden in mehreren Sprachversionen (engl. Come what may) weltweit über 5,5 Millionen Exemplare verkauft. Ihr Gassenhauer Theo, wir fahr'n nach Lodz belegte 1974 viele Wochen lang die vorderen Plätze in der deutschen Verkaufshitparade und wird heute immer noch mit der Sängerin in Verbindung gebracht. Auch in den Folgejahren hatte Vicky weitere Hits, trat in zahlreichen Musiksendungen im Fernsehen auf und wurde mit mehreren Auszeichnungen für ihre Erfolge belohnt. Wenngleich ihre Karriere in den 1980er Jahren vorübergehend stagnierte, war Vicky Leandros stets präsent. 1998 hatte sie einen großen Erfolg mit Weil mein Herz Dich nie mehr vergisst, der deutschen Aufnahme der Titelmusik („My Heart Will Go On“) zum Film Titanic.

2000 produzierte sie ein erstes Album mit eigenen Kompositionen unter dem Titel Jetzt. 2003 schließlich folgte ein Album mit Liedern von Mikis Theodorakis. Am 9. März 2006 nahm sie an der deutschen Vorausscheidung zum Eurovision Song Contest 2006 mit dem Song „Don't break my heart“ teil, unterlag aber „Texas Lightning“.

2006 erhielt sie ein Angebot von Friedbert Pflüger, dem Spitzenkandidaten der CDU für die Wahlen zum Abgeordnetenhaus Berlins, als Kultursenatorin in seinem Schattenkabinett mitzuarbeiten. Sie lehnte dies aber ab mit der Begründung, ihre Tournee fortsetzen zu wollen. Schon 2001 war sie als Kultursenatorin für Hamburg im Gespräch gewesen.

Im Oktober 2006 kandidierte sie in Griechenland für die sozialdemokratische PASOK bei den Kommunalwahlen in Piräus und errang ein Mandat. Seitdem ist sie Vizebürgermeisterin und Stadträtin für Kultur und internationale Beziehungen. Bei den Parlamentswahlen am 16. September 2007 kandidierte sie erneut für die PASOK, errang jedoch kein Mandat.