Shorter spielte zunächst für Horace Silver und Maynard Ferguson, bevor er ab 1959 zu Art Blakey's Jazz Messengers stieß. Er wurde deren musikalischer Leiter, bevor er 1964 auf Empfehlung von John Coltrane von Miles Davis abgeworben wurde. Er veröffentlichte aber auch meist hoch gelobte Alben unter eigenem Namen. Von 1964 bis 1969 war er - neben Herbie Hancock, Ron Carter und Tony Williams - Mitglied des 2. "klassischen" Miles Davis Quintetts, für das er viele Kompositionen schrieb, die zu Klassikern wurden, darunter die Stücke Footprints und Nefertiti. Shorter war der "logische" Nachfolger von John Coltrane in Davis' Gruppe, was noch dadurch untermauert wurde, dass er bei Blue Note in jener Zeit unter seinem Namen eine Quartett-Platte mit Coltranes Begleitern McCoy Tyner und Elvin Jones einspielte (Juju).

Im Jahr 1970 gründete er gemeinsam mit dem Keyboarder Joe Zawinul und dem Bassisten Miroslav Vitouš die legendäre Jazz-Rock-Formation Weather Report, der später auch Jaco Pastorius und Peter Erskine angehörten. In die Zeit der frühen Weather Report fällt auch Shorters weitgehender Wechsel vom Tenorsaxophon, das er bis 1968 ausschließlich gespielt hatte, auf das Sopransaxophon und Lyricon.

Seit der Auflösung von Weather Report (nach Meinung Joachim-Ernst Berendts „der erfolgreichsten aller Jazz-Rock-Gruppen“) 1985 arbeitet Shorter solistisch. Er begleitete Carlos Santana und die Rolling Stones auf Tourneen und spielte auf mehreren Alben von Joni Mitchell und mit Steely Dan. Seit einigen Jahren leitet er ein hoch gelobtes Quartett mit dem Pianisten Danilo Pérez, dem Bassisten John Patitucci sowie dem Schlagzeuger Brian Blade (CDs: Footprints Live und Beyond the Sound Barrier).

2003 und 2005 erhielt er beidemale, für die Alben Alegría und Beyond the Sound Barrier, den Grammy in der Kategorie Bestes Jazz Instrumental Album.