Egk war das dritte Kind des Lehrers Joseph Mayer und seiner Frau Maria, geb. Buck. 1908 zog die Familie nach Augsburg, dort besuchte er ab 1919 ein humanistisches Gymnasium, erhielt ersten Klavierunterricht und besucht in den Jahren 1919/20 dort das städtische Konservatorium. Nach dem Abitur nahm er zunächst privaten Gesangs- und Klavierunterricht und studierte dann in Frankfurt am Main und sowie später bei Carl Orff in München Komposition und Dirigieren.

Von 1930 bis 1933 arbeitete Egk für den Bayrischen Rundfunk, wo er auch 1935 als Gastdirigent seine Karriere als Orchesterleiter begann, die er zwischen 1936 und 1940 als Kapellmeister an der Staatsoper Unter den Linden in Berlin fortsetzte. Danach ließ er sich als freischaffender Komponist in der Umgebung von München nieder, zwischen 1941 und 1945 war Leiter der Fachschaft Komponisten der STAGMA (Staatlich anerkannte Gesellschaft für musikalische Aufführungsrechte) in der Reichsmusikkammer.

Bei den Olympischen Sommerspielen 1936 in Berlin erhielt er eine olympische Goldmedaille in der Kategorie „Orchestermusik“ für sein Werk „Olympische Festmusik“; bei den Reichsmusiktagen 1939 wurde ihm durch Joseph Goebbels ein Musikpreis verliehen. Seine Rolle während der Zeit des Nationalsozialismus führte Ende der 1960er Jahre zu Kritik an seiner Person.

Nach Kriegsende arbeitete Egk von 1950 bis 1953 als Direktor der Hochschule für Musik in West-Berlin. 1950 wurde er Präsident des von ihm mitbegründeten Deutschen Komponistenverbandes und Vorsitzender des Aufsichtsrates der GEMA, war zwischen 1969 und 1971 Präsident des Deutschen Musikrates und wurde 1976 Präsident der Confédération_Internationale_des_Sociétés_d'Auteurs_et_Compositeurs (CISAC).

Egk ist Ehrenbürger der Stadt München und der Stadt Donauwörth.